此時，甘寧在夷陵被曹仁包圍，孫權采納呂蒙的計策，留下凌統(tǒng)抵御曹仁，以一半兵力馳救甘寧，獲勝而返。同年，孫權親率大軍圍困合肥，派張昭攻打九江郡的當涂縣。張昭出兵不利，孫權攻合肥一個多月，亦未能破城，最后只得退兵。
建安十四年（209年），周瑜與曹仁相持已有一年多的時間，曹仁部死傷眾多，最終棄城逃走，孫權任命周瑜為南郡太守。同年，劉備上表奏封孫權代理車騎將軍，兼任徐州牧。
開拓領土
建安十五年（210年），孫權遣步騭為交州刺史，揮師南征。吳軍壓境，交州各郡守無不俯首，士燮率領眾兄弟奉承節(jié)度。唯有劉表所置蒼梧太守吳巨“陰懷異心，外附內違”，最后被步騭所斬，孫權遂加士燮為左將軍。
建安十六年（211年），孫權將治所遷至秣陵。
建安十七年（212年），修筑石頭城，改秣陵名為建業(yè)。同年，修筑濡須塢以防曹操南侵。
建安十八年（213年）正月，曹操攻打濡須塢，孫權與之相持達一個多月。其后，曹操率先撤退。
建安十九年（214年）五月，孫權征討皖城，虜獲廬江太守朱光。
建安二十年（215年）劉備取蜀成功，孫權遣諸葛瑾討還荊州，劉備不從。盛怒下的孫權以呂蒙為將，連下長沙、桂陽、零陵三郡。劉備亦起兵五萬赴公安，關羽將三萬于益陽與魯肅對峙，大戰(zhàn)一觸即發(fā)。然曹操于此時拔漢中，劉備面臨著極大的威脅，與孫權議和，把長沙、江夏、桂陽以東土地予孫氏。與劉備議和后，孫權再次征討合肥，還是未能攻下合肥，便撤軍東歸。于逍遙津以北被魏國大將張遼所襲擊，賴凌統(tǒng)等拼死保護，方得以離去。
建安二十一年（216年）冬，曹操進駐居巢，再攻濡須塢。
建安二十二年（217年）春，孫權命都尉徐詳拜訪曹操，請求歸降，曹操同意修好，立誓重結為姻親。
建安二十四年（219年），劉備荊州守將關羽發(fā)動襄樊之戰(zhàn)。這時的孫權看著劉備逐漸做大，并以相當?shù)谋ψ约簶嫵赏{，旋即改變戰(zhàn)略，向曹操稱臣聯(lián)盟，以呂蒙為都督，襲取荊州，將軍潘璋、朱然擒殺關羽。同年，曹操上表任命孫權為驃騎將軍、假節(jié)兼荊州牧，封南昌侯。孫權派校尉梁寓向漢朝廷進貢，又將原先俘虜?shù)闹旃獾热怂蜌w北方等，作出示好舉動。
建安二十五年（220年）正月，曹操病逝，其子曹丕襲位。同年秋，曹丕將領梅敷派張儉請求孫權安撫接納，南陽郡中五縣的五千多戶百姓也前來歸附。十月，曹丕代漢稱帝，建國號“魏”，史稱曹魏。
延康二年（221年）四月，劉備稱帝，國號漢，史稱蜀漢。同年，孫權自公安遷都鄂州，改鄂州為武昌，并隨即修筑武昌城。
曹丕稱帝后，孫權便遣使請求成為魏的藩屬，并將降將于禁等送回北方。十一月，賜給孫權九錫，冊封其為吳王、大將軍、領荊州牧，節(jié)督荊、揚、交三州諸軍事。同年，劉備興兵問罪，討伐孫權。孫權果斷任命39歲的陸遜為大都督，迎擊劉備，于次年的彝陵之戰(zhàn)中大破蜀軍。
受封吳王
黃武元年（222年），曹丕發(fā)覺孫權并非真心歸附，便命曹休、張遼、臧霸出兵洞口，曹仁出兵濡須塢，曹真、夏侯尚、張郃、徐晃率軍圍攻南郡，三路伐吳，其中兩路各有勝敗，魏軍整體局面占優(yōu)，然因吳將朱桓重創(chuàng)曹仁軍，扭轉了整個戰(zhàn)局，魏軍戰(zhàn)果不如預期，只得于次年全面引退。同年十二月，孫權派太中大夫鄭泉前往白帝城拜謁劉備，蜀、吳兩國重新通好。但孫權與曹丕之間仍有使節(jié)往來，至次年才正式斷絕關系。
黃武二年（223年）四月，劉備病逝。之前，戲口守將晉宗殺死將軍王直，率部下投降曹魏，被任命為蘄春太守，屢次侵犯吳國邊境。六月，孫權命將軍賀齊等襲取蘄春，活捉晉宗。同年十一月，蜀漢派中郎將鄧芝來訪。
黃武三年（224年）夏，孫權派輔義中郎將張溫訪問蜀漢。
黃武四年（225年）冬十二月，鄱陽人彭綺率軍反叛，攻陷周圍數(shù)縣，擁眾數(shù)萬。同年，曹丕率軍至廣陵，孫權嚴設固守。此時大寒，河面結凍，曹丕撤歸。
黃武五年（226年）七月，孫權聽聞曹丕病逝，乘機攻江夏，不克而還。同年，交趾太守士燮去世，孫權分交州（治今越南北寧）置廣州，分交趾（今越南河內東）、九真（今越南清化西北）、日南（今越南美麗）三郡為交州，以戴良為刺史；以蒼梧（今廣西梧州）、南海（今廣東廣州）、郁林（今廣西桂平西）、合浦（今廣西合浦東北）為廣州，任命原交州刺史呂岱為刺史，士燮之子士徽起兵，自稱交趾太守。但不久后即被呂岱誘斬。其后，孫權又將交州、廣州合為交州。